独家丨三种十几元的廉价药或成抗癌神药(点击原文）

2018年，似乎成为了医学界对于传统药物抗癌可能性研究大爆发的一年。从普通2型糖尿病的权威用药：二甲双胍在被证实可以抗衰老、抗雾霾后，先后被多个顶级试验机构证明其有抗癌与抑制肿瘤转移。接着就是一直被认为具有抗癌作用的阿司匹林，在美国预防服务工作队推荐为一级防癌药物，被发现在肝癌与胰腺癌上联用其他药物有效后，又一个爆炸性的新闻就是，在最近风靡一时的免疫治疗（PD1）中，益生菌也跟着上榜，成为免疫治疗的神助攻。并在肠癌的预防与治疗中，有特别的作用。

而在癌症治疗传统药物新功效的发现中，争议性的事件则是关于一款用了60多年的戒酒药：双硫仑。它因偶然治好了一个无药可用的长期酗酒的乳腺癌晚期患者，因使用戒酒药双硫仑而使自己活了下来。随后发表于《自然》杂志上的论文惊爆：来自丹麦、捷克和美国的跨国研究团队发现，双硫仑提升了多种肿瘤患者的生存率。他们还揭示了这种药物起到抗癌作用的机理。这篇文章使人们惊叹于这款普通药物隐藏的抗癌功效，但其关于研究中出现的各种小样本的不严谨，同样引发了医学界的质疑。

尽管如此，这些发现，使我们开始关注自己身边药箱里那些普通的生活必备药品，也许它们其中的某一款药物，很可能正在成为潜在的癌症治疗新药。

二甲双胍：卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌潜在“神药”？

2018年最后一个月，被誉为在医学未来各种疾病治疗上可能有着许多可能性的二甲双胍在被证实可以降糖、抗衰老、抗雾霾后，这款神秘的普通2型糖尿病的长期权威用药背后的分子机制，被加拿大的Stephen W Michnick教授团队，发现至少能影响745种蛋白的活性，并系统解释了它的细胞运作模型与机理。基本上证明了二甲双胍兼具降糖、防癌抗癌和延缓衰老的原理。他们的这项研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上。

目前为止，据统计，仅在世界权威杂志上已有近60多篇论文，包括美国排名第一的癌症专科肿瘤医院安德森癌症中心在内的至少20多个试验，均证明这款仅价值十几元人民币的普通药物，在相关条件下，对肿瘤有抑制与防治作用。

二甲双胍的“抗癌”机理对于科学家们来说，一直是一个谜。当然他们一直在寻找解开这个谜底的方法。2018年1月，一个由郑州大学生物治疗中心李莉教授（译名）及伊利诺伊州芝加哥西北大学Feinberg医学院等21位科学家组成的跨国研究小组，在CancerResearch上发表了题为二甲双胍抗卵巢癌的论文。该研究明确了二甲双胍通过抑制“CD39/CD73依赖性MDSC免疫抑制”，从而提高抗肿瘤T细胞免疫力，产生临床益处的运作机理。

更多的科学家们对这款普通药物的兴趣在于它为什么可以抑制肿瘤的进展？麻省理工学院的科学家们发现，二甲双胍可通过阻止细胞呼吸和抑制天冬氨酸的产生而减缓肿瘤生长。其后，发表于《Nature Communications》期刊上的一篇文章证实：二甲双胍通过阻止癌细胞代谢葡萄糖，实现抗癌目标。7月，复旦大学生物医学研究院的施扬、石雨江教授团队在《Nature》宣布，二甲双胍可通过激活一种能够感知细胞内能量状态并调控新陈代谢的酶——AMP活化蛋白激酶实现对肿瘤生长的抑制。除了科学家们的证实，许多获批临床试验的二甲双胍抗癌试验，已初步获得疗效。

两年前，瑞士巴塞尔大学的科学家将二甲双胍与高血压药昔洛舍平联合使用。这一“鸡尾酒疗法”的抗癌机制：“阻断”能源供给诱导癌细胞死亡，抑制肿瘤的增长。试验结果发表在《Cell Reports》杂志。这个试验虽然只是一个小规模的试验样本，但极可能在以后大规模的临床试验后，得到更多的临床抗肿瘤数据。

据在美国ClinicalTrials.gov（美国国家医学图书馆提供的全球临床试验网站）搜索，全世界关于二甲双胍的临床试验至少有339项。这当中至少有上百项与抗癌试验有关。这其中最令人期待的是安德森癌症中心Mien-Chie Hung团队的发现：二甲双胍能够导致癌细胞表达的PD-L1降解。这个团队在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，使用二甲双胍和CTL-4抑制剂联合治疗取得了较好的疗效。而在临床试验过程中，Hung的团队还报告发现了二甲双胍降低非小细胞肺癌、结肠癌中的pd-L1水平。证明二甲双胍可以作为联用药物增强PD-1/PD-L1之外免疫治疗的能效。

好消息还在不断让人对这款普通药物的未来潜在能力，表现出更多的惊讶，在2018年未的Nature Communications上的一项研究中，美国特拉华大学和伊利诺伊大学的科学家们还发表了用创新疗法联用二甲双胍，杀死肝癌细胞并抑制肿瘤生长的新方法。

当然，这款药物的疗效也许远不止此，除了发现可以抗癌的真实证据，阿拉巴马大学的科学家们首次证实，二甲双胍可以逆转因癌症放疗中引发的肺纤维化。对于国人来说，10月份《Cell Metabolism》期刊上发表的一篇论文证实，二甲双胍可以降低因雾霾引发的心脏病的消息则是一个重要的礼物。基于二甲双胍在抗衰老方面的潜力，纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院已开展了一项其在人类长寿中的作用的试验。这项临床试验编号为：NCT02432287的研究认为。二甲双胍可能影响与年龄相关疾病发展的代谢和细胞过程，如炎症，氧化损伤，自噬减少，细胞衰老和细胞凋亡。这个意思就是二甲双胍可能会影响人衰老的过程。

二甲双胍做为我们身边一款普通的“神药”，随着更多的科学家们的进入以及研究，也许未来还会给我们更多的发现与惊喜，关于它的故事，也许现在才刚刚开始。

阿司匹林：百年广谱抗癌神药？

与跨界神药：二甲双胍在被发现具有特殊的的抗癌作用后，科学家们在对传统经典药物进行筛选抗癌药物成份时，阿司匹林这款百年经典老药，就成为了一个被关注的新星。

对于阿司匹林在癌症药物作用的可能性的研究，英国的研究人员从1999年就开始了。他们研究的对象是一批由于基因问题而有较高的肠癌风险者。10年后的跟踪调查显示，服用阿司匹林患肠癌的比例只有对照组的一半。

这个重大的发现显然鼓舞了更多的试验机构与科学家们从这款百年老药中寻找新的抗癌机制的可能性。牛津大学的研究在2012年证实了阿司匹林有抗胰腺癌的作用。试验组让参与试验者每天服用阿司匹林≥75mg。经过三年左右的大数据研究，报告发现日常服用阿司匹林可减低胰腺癌发病率，且能抑制肿瘤生长和转移。科学家从生化途径角度解释了阿司匹林的防癌机制，认为其可大幅减少血液及两个结直肠癌细胞系中2-羟戊二酸（肿瘤的一种驱动因子）的含量有关。这份报告发表在该年度《Lancet》（柳叶刀）杂志上。

其后，在《美国医学会杂志·肿瘤学》上发表的美国马萨诸塞综合医院与哈佛大学两家机构研究人员的研究报告证明，长期服用阿司匹林可能有助于降低患肝癌和卵巢癌的风险。这两项研究都是基于超过十万多人的大数据调查，来自马萨诸塞综合医院的研究人员分析了80年代以来超过13万人的数据。结果发现，每周服用325毫克标准剂量阿司匹林两片或更多，患原发性肝细胞癌的风险降低49%。

哈佛大学的研究人员则分析了超过20万名女性的数据，其中1000多人患有卵巢癌。研究发现，与未服用阿司匹林的女性相比，每天小剂量服用阿司匹林的女性，患卵巢癌的风险降低23%。但是，服用325毫克标准剂量阿司匹林则没有这种效果。

更多的研究则证实了阿司匹林在肠癌和心血管疾病有明确的疗效。2016年，美国预防服务工作队（USPSTF）在《Ann Intern Med》上发表了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌一级预防用药的指南。这个由美国卫生和公众服务部的医疗保健研究和质量管控机构资助，初级保健医生和流行病学家组成的小组，他们的任务旨在对“初级保健和预防系统地提供有效性的证据和为临床预防服务的建议”，这个机构每年发布的指南是医生与药界的重要参考。

这份指南认为：10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50～69岁人群，应考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌。美国预防工作队的建议使阿司匹林成为第一个被推荐用于癌症化学预防的药物。但这个指南也遭到了科学家们非议。有科学家在第二年就进行了一个试验，认为应当放在二级预防用药指南上。虽然有争议，但却证明了这个指南使阿司匹林重新在抗癌药物中寻找到了自己的用武之地。

据最新的英国《癌症研究》杂志称，一项专门针对中国人体质，由香港中文大学的蔡锦辉和沈祖尧博士发起，历时10年，超60万名中国人组成的20万服用阿司匹林的患者与40多万对照组的数据表明，日服80~100mg的阿司匹林，相比对照组，肝癌减少了51%，胃癌减少了58%，食道癌减少了41%。

随着包括全世界近二十个左右的关于阿司匹林的试验的进行，未来我们可能还会不断听到关于它的新发现。正如一位科学家所预测的那样：“在今后很长一段时间里，阿司匹林仍将是我们医药箱中的宠儿。”

益生菌：对抗癌症的自然疗法

美国排名第一的肿瘤专科医院安德森癌症中心的研究人员，分析了112名使用PD-1抑制剂疗法的黑色素瘤患者口腔及肠道中益生菌对免疫疗法的功效。研究人员发现，肠道中有Ruminococcaceae这种益生菌的患者，免疫疗法治愈率高。这个发表在2018年国际顶级期刊《Science》的报告，证实了益生菌做为一种自然食品，在癌症免疫治疗中的作用。

令人不可思议的是，这家癌症治疗中心的华人学者王英红博士主导的最新研究，报道了用菌群移植（FMT）（即正常人肠道粪便）成功治疗了第一例癌症患者免疫检查点抑制剂（ICI）相关的结肠炎病例。王在接受采访时称，“用菌群移植重建癌症病人肠道微生物成功治疗免疫检查点抑制剂（ICI）相关结肠炎的数据，提供了肠道微生物组的调节可能消除ICI相关结肠炎的证据，具有很大的临床价值。”这个研究的结果出现在顶级期刊《Nature Medicine》上。这个报告提到了益生菌改善肠道菌群的可行性。

与此同时，国际顶级期刊《Science》《科学》在2018年分别刊载了世界上数个科学研究团队对于肠道菌群影响癌症免疫疗法功效的报导。

芝加哥大学的Thomas Gajewski团队发现肠道细菌会影响PD-L1抑制剂抗肿瘤的效果。法国Laurence Zivogel博士的研究团队，对曾经接受免疫疗法治疗的肺癌、肾癌等不同癌症的249位患者进行分析研究，其中有69名患者在治疗期间，服用抗生素治疗其他病痛。 结果表明，这69名患者与没有服用抗生素的癌症患者相比，总体生存时间(OS)缩短了45%。这个报告指出抗生素会引起肠道的菌群紊乱，造成存活率缩短。研究人员采样接受PD-L1抑制剂治疗癌症有效者的肠道益生菌，移植到无菌小鼠的肠道中，再引发小鼠癌症，接受免疫治疗同样有效。上述几个试验证明，在免疫治疗中，使用抗生素将使PD1等免疫药物失去应答能力，或使免疫药物疗效减半。这项研究表明，肠道益生菌可能会诱导一些树突细胞释放细胞因子，让更多的免疫系统中的CD4及T细胞集中到肿瘤周遭，增加抗癌的功效。许多医院基于上述研究，已在癌症病人中使用免疫治疗试验时，尽量杜绝使用抗生素。美国部分医院在进行免疫治疗时，已将益生菌做为重要的辅助药物。据相关资料表明，已有数间公司正在测试利用肠道微生物来治疗癌症。另外，肠道微生物也被用于治疗其他疾病。据悉，Axial Biotherapeutics公司正在以标靶肠道微生物群来代替作用于血脑屏障，开发针对中枢神经系统疾病的疗法。
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